影片改编自同名畅销童书《CliffordtheBigRedDog》。小女孩艾米丽·伊丽莎白得到了一条小狗，这只名叫克里弗的红色小狗乖巧可爱，成为了在学校不合群、孤独的她的好朋友。一天，艾米丽无意中许愿希望克里弗和自己都变得更加强大，没想到奇迹真的发生了，狗狗一夜之间长成了庞然大物。艾米丽带克里弗来到宠物医院，克里弗却因体重过大压坏了体重秤，玩耍时不小心把其他小狗吞进嘴里。大红狗让艾米丽的生活产生了巨大的变化，也同时面临着危机。一家生物基因公司看上了克里弗，艾米丽和舅舅卡西必须带着它逃开贪婪之人的追捕。