《天生冤家》翻拍自经典喜剧(单身公寓)，主角一个是邋遢鬼一个有洁癖，他们是室友。而Felix Unger（Thomas Lennon）特别爱整洁，就像有洁癖一样。虽然Felix十分溺爱妻子，但他强迫妻子和他一样「生活的一切都必须有顺序」、一切都要精益求精、环境必须完美无瑕。Felix身边每一个人都无法忍受他的怪癖，他的妻子Ashley也一样。当和他结婚20年的妻子突然提出和他分手时，他惊慌失措，立刻跑去向死党Oscar Madison求助。Oscar和Felix正好相反，天生是个不修边幅的人。