《国务卿夫人》讲述的是新上任女国务卿伊丽莎白·麦考德的生活，曾是大学教授的她在前任国务卿神秘猝死的紧急情况下，被美国总统委以重任，她发现这份工作和她的理想相去甚远。她必须学着与人合作，还不能想什么就说什么，她的工作方法无人欣赏，她最大的阻力来自白宫幕僚长拉塞尔·杰克逊，后者为她安排造型师的举动让她十分不快，从试播集就可看出，两人日后的关系会相当对立。刚刚走马上任，麦考德就遇到棘手局面，两个男孩被叙利亚叛军绑架，处境极度危险，她必须动用手头所有资源把孩子们安全营救回国，至于她是否成功尚是悬念。生活中身为人母的伊丽莎白还面临儿女搬家后的种种问题，幸好她得到了丈夫亨利的全力支持。